到二十世纪70年代末，以这三种药物为基础的治疗方案开始与其他药物联合使用，以达到治疗儿童常见白血病的高比例。 他汀类药物开发的最始于1971年，当时日本化学家Akira Endo在三共制药公司启动了一个项目，旨在寻找能够抑制胆固醇生物合成的先导化合物。 基于化学重编程技术诱导干细胞、功能细胞和类组织器官再生和产品研发：聚焦化学诱导干细胞定向分化和体细胞重编程等组织/器官再造和再生医学的新范式，引领我国生物医用材料产业的技术升级和细胞治疗等新治疗手段临床应用。 从毛茛科植物黄连中分离的一种季铵生物碱，广谱抗菌药、收敛药，用于治疗各种原因引起的腹泻。 从柳树皮、白珠树叶及甜桦树中提取的有机酸，抗凝药、抗炎药，由于副作用较大，目前主要使用经化学修饰后得到的阿司匹林。 从毛果芸香属植物的叶片中提取的生物碱，M胆碱受体激动药，有缩瞳、降眼压作用，常用于青光眼的治疗，以及暂时性的改善远视的症状。 能兴奋交感神经，松弛支气管平滑肌、收缩血管，有中枢兴奋作用。
其中将CBGA转化为CBDA的CBDAS至今仍未获得其晶体结构，但其与THCAS具有84%的序列一致性，都是具有类似催化机制的黄素酶。 在活性位点处通过与His114和Cys176形成两个共价键以固定辅因子FAD，Tyr484和His292分别以氢键和静电作用固定底物CBGA，以促进氢化物转移到FAD，通过碳正离子机制发生环化反应，产生具有特定立体构型的环化产物。 然而，CBDAS与THCAS在质子转移的催化机制上又略有不同，THCAS从CBGA的羟基上提取一个质子，而CBDAS在CBGA的末端甲基上提取一个质子，这个区域选择性上的差别导致了二者在环化产物上的不同（图10）［26，105］。 环化产物CBDA很容易通过非酶热脱羧反应获得中性大麻素大麻二酚，虽然大麻二酚在植物中浓度不显著，但近些年通过气相及液相色谱方法对酸性及中性大麻素的实时测定，推测与邻酚形成分子内氢键可能是其热脱羧机制［100， ］。 为了克服有限的自然资源，来自学术界和工业界的科学家近两个世纪一直不断尝试人工合成天然产物。 化学全合成已经取得了巨大成就，众多高度复杂的天然产物已经被有机化学家成功制备；但本领域仍存在诸多挑战性问题，例如化学反应中涉及昂贵的化学试剂、苛刻的反应条件、难控的立体选择性、冗长的合成路线以及较低的总收率等。 随着合成生物学的发展，越来越多天然产物可通过生物细胞工厂实现人工制备，从而提供全新而互补的全合成策略。
双四氢异喹啉生物碱是一类具有重要抗肿瘤活性的天然产物［102］，但化学合成路线步骤烦琐［103］，而单一的生物合成方法效率偏低［104］，严重制约了该类天然产物的大量获取及后续活性研究。 该方法仅需4～5步反应，即可实现3种双四氢异喹啉生物碱（沙弗拉霉素A、Fmoc-保护的沙弗拉霉素Y3和jorunnamycin A）的全合成，是目前已报道的沙弗拉霉素最短合成路线（图12）［105］。 该研究充分展示了化学-生物交叉融合策略在天然产物全合成中的独特优势，也为这类生物碱的规模化制备提供了新的工艺路线。 进入20世纪之后，天然产物化学研究获得快速发展，大量天然产物从各类动物、植物、海洋生物和微生物中被提取分离和成功鉴定，很多高生理活性分子被用作治疗疾病的药物［5-6］。 除此之外，很多天然产物及其类似物还被开发出来，已被广泛应用于香料、染料、食品添加剂、农药和兽药等领域。 来法莫林的半合成前体截短侧耳素属于二萜类天然产物，最早于1951年在担子菌纲侧耳属（Pleurotusmutilu和Pleurotuspasseckerianus，别名Clitopiluspasseckerianus）中分离得到。 截短侧耳素的化学结构在1968年时已完全解析，它的主要特征是类似螺桨烷的三环骨架，由五元、六元和八元环组成。
同时，tapiranof也是一种毒力因子，它能抑制昆虫先天免疫反应的主要组成成分酚氧化酶的活性［87-89］。 动物胆汁在过往的数千年中一直被作为具有临床应用价值的药物，其中主要的天然产物和活性成分为胆汁酸。 胆汁酸能够促进脂质（包括脂溶性维生素）的吸收，起到乳化剂的作用，在肠道代谢、细胞信号传导和维持微生物群系组成上具有重要作用［58］。 胆汁酸在体内的稳态平衡与人体的健康或疾病息息相关，例如去氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）在肠内水平的非正常性升高可诱发肠道紊乱及相关疾病。 2015年FDA同时首次批准胆酸（cholic acid，CA）和去氧胆酸分别作为主要活性成分的药物。 以胆酸为主要成分的处方药物Cholbam用于治疗胆汁酸合成障碍，以及用于辅助治疗肝脏功能紊乱的过氧化物酶体疾病，如齐薇格（Zellweger）综合征。
BUY CANNABIS ONLINE 目前认为雌四醇的合成存在两条途径，第一条途径是在胎盘中形成的雌二醇进入胎儿隔室，首先被迅速硫酸酯化，然后雌二醇硫酸盐在胎儿肝脏中发生15α-/16α-羟基化，从而形成雌四醇硫酸盐，雌四醇硫酸盐水解得到雌四醇（图6，Pathway 1）。 同时，也存在另一条重要途径，由胎儿肝脏中形成的15α，16α-二羟基- DHEAS在胎盘中通过水解、脱氢、异构化以及芳构化反应转化为雌四醇，最终通过两条不同的生物合成路径实现雌四醇在人体内的生物合成（图6，Pathway 2）［25，83］。 天然或合成的类固醇激素具有广泛的药物用途，包括作为激素避孕药物的使用以及用于更年期症状的治疗。 2016年FDA批准了以普拉睾酮（prasterone）为主要活性成分的药物Intrarosa，用于治疗绝经后妇女的中度至重度外阴和阴道萎缩症状。 2021年FDA批准了含有屈螺酮（drospirenone）和雌四醇（estetrol，E4）的组合口服避孕药Nextstellis，是雌四醇作为新的分子实体首次成药，也是世界上第一个获得批准的雌四醇产品，它的安全性和有效性超过了97%的含有合成雌激素乙炔雌二醇（ethinylestradiol，EE2）的口服避孕药，减少了环境中有害的干扰内分泌的化学物质积累［79］。
作者首先尝试将天然产物的丙烯酸片段与其他合成 RXR 激动剂的骨架融合，发现和奥沙普秦骨架的融合尤为成功，基于丙烯酸的 PAINS 特性，进一步对丙烯酸片段进行电子等排，发现反式环丙烷取代烯烃的最有潜力。 作者在先前的研究中发现将 Oxaprozin 的苯基替换为3,5-三氟甲基取代苯基可以将RXR的激动活性提高到几十纳摩尔级别，所以进一步将 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上，得到 rac-27,最终 rac-27 表现出前所未有的活性和选择性 (图 2)。 ▐ 简化天然产物结构，通过全合成进行 SAR 研究，获得高活性和低毒性的 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂[4]。 Dysoxylactam A (DLA) 是从一种从药用植物中提取的含有 6 个手性中心的 17 元大环酯肽，可以抑制 P-gp 转运蛋白的功能，而不是减少 P-gp 蛋白的表达，并显著逆转 P-gp 介导的多药耐药性 (MDR)，该研究团队首先通过 23 步的反应合成该分子，收率为 23.2%。 对棘白菌素类天然产物的生物合成研究在2012年才取得重要突变，唐奕课题组［150］在一株曲霉菌（Aspergilluspachycristatus，原名为Emericellarugulosa NRRL 11440）中发现并表征了棘白菌素B的生物合成基因簇。
2019年FDA首次批准了以来法莫林为活性成分的抗生素药物Xenleta，用于治疗成人细菌性肺炎。 来法莫林作为一种新型的截短侧耳素抗生素，对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染具有良好的疗效［ ］。 瑞扎芬净（rezafungin）是半合成棘白菌素（echinocandin）类药物。 瑞扎芬净能抑制真菌细胞壁中的1，3-β-D-葡聚糖合酶复合物，是一种有效的抗真菌药物，具有较高的特异性和较好的耐受性，对白色念珠菌（Candidaalbicans）、光滑念珠菌（Candidaglabrata）、近平滑念珠菌（Candidaparapsilosis）、热带念珠菌（Candidatropicalis）以及其他多种念珠菌和曲霉菌具有抗菌活性。 2023年FDA批准了以瑞扎芬净为活性成分的药物Rezzayo，用于治疗成人念珠菌病和侵袭性念珠菌病。 此外，Rezzayo目前也正在研究用于预防接受同种异体血液和骨髓移植的成人侵袭性真菌疾病［ ］。 但由于动植物的结构复杂、代谢更新周期长以及资源局限性等问题，大量获取这类天然产物难度高。 近年来，科学家通过解析天然产物的结构，探索其生化反应机制和合成路线，将相关基因在异源微生物细胞里进行表达和调控，从而完成这类天然产物的生物全合成［79-81］。
这是由于天然产物在生物体内的含量往往很少，但如果作为药物，需求量往往又很大。 比如，抗癌药物紫杉醇，其在紫杉树皮中的含量仅为万分之一，即一万公斤紫杉树皮只能提取出一公斤紫杉醇。 多年来，秦勇教授带领的团队始终致力于天然产物化学研究领域，在结构最为复杂的"吲哚生物碱"和"二萜生物碱"全合成领域取得了系统性和创新性成果，获得了国内外同行的高度评价。 在应用研究方面，秦教授团队突破了一些具有高技术制造壁垒的复杂天然药物的关键工业化生产技术，实现了一款减重药物和一款抗凝血药物的产业化，极大降低了原料药成本，解决临床用药的可及性和经济性问题。
天然产物因具有结构及生物活性的多样性，在新药和先导化合物的开发中起着重要作用。 准确无误地确定天然产物的分子组成信息及其三维空间立体信息则是其中关键一环。 现代用于天然产物结构确定的主要技术包括：核磁共振技术、高分辨质谱分析技术及X-射线晶体衍射技术等。 尽管这些方法极为强大，但是在确定具有复杂骨架和多手性中心的天然产物时也需要复杂繁琐的解析过程和足够的样本量，并且时有鉴定结果和实际存在误差的情况发生。
该产品精选天然牛黄、天然麝香、天然冰片等珍贵成分，遵循古法配伍，融合现代制药技术，致力于为全球消费者提供更纯粹、品质更优的中医药健康解决方案。 开放基金课题资助额度为人民币3~10万，执行期2年，实行课题单独核算。 1.用于心动过速，高血压症的治疗：采用小剂量乌头碱治疗心动过速及高血压症效果较好，但易产生中毒反应，较难控制。 龙葵素（Solanine）取自马铃薯，能溶于水，有腐蚀性和溶血性，葵素主要是以茄啶(Solanidine)为糖苷配基构成的茄碱(Solanine)和卡茄碱(Chaconine)两种共计6种不同的糖苷生物碱。